Η πλευρά της αθώας και σεξουαλικής καλλονής εκφράστηκε με τον πειστικότερο τρόπο στο Οι άντρες προτιμούν τις ξανθιές (1953) δίπλα στην Τζέιν Ράσελ. Το 1955 πρωταγωνίστησε στην ταινία «Επτά χρόνια φαγούρα». Ο δεύτερος σύζυγός της ήταν ο παίκτης του μπέιζμπολ Τζο ντι Μάτζιο με τον οποίο και χώρισε μετά από εννεάμηνη συμβίωση. Ήθελε να παίξει σε σοβαρούς ρόλους γι' αυτό και φοίτησε στο Άκτορς Στούντιο της Νέας Υόρκης. Το 1956 έπαιξε στην ταινία «Στάση του Λεωφορείου» για την οποία προτάθηκε για χρυσή σφαίρα. Την ίδια χρονιά παντρεύτηκε τον συγγραφέα Άρθουρ Μίλλερ. Είχε συνεργαστεί με τον Σερ Λόρενς Ολίβιε. Το 1959 συμπρωταγωνίστησε μαζί με τον Τζακ Λέμον και τον Τόνι Κέρτις στην ταινία Μερικοί το προτιμούν καυτό, όπου και θριάμβευσε.

Η ταινία του Τζον Χιούστον "Οι Αταίριαστοι" αποδείχθηκε προφητική για την πρωταγωνίστρια Μέριλιν Μονρόε. Το σενάριο υπέγραψε ο Άρθουρ Μίλλερ, ο οποίος το έγραψε ειδικά για την Μέριλιν. Η ταινία γυρίστηκε το 1960 και προβλήθηκε το 1961 όταν το ζευγάρι είχε χωρίσει. "Πρόκειται", όπως έλεγε ο συγγραφέας, "για την αδυναμία των ανθρώπων να συνάψουν μεταξύ τους σχέσεις σταθερές και ασφαλείς. Πρόκειται για την τραγωδία του χωρισμού". Τον Ιανουάριο του 1961 η 35χρονη τότε σταρ υπέβαλε αίτηση διαζυγίου στο δικαστήριο του Χουάρεθ στο Μεξικό εναντίον του συζύγου της Άρθουρ Μίλλερ λόγω ασυμφωνίας χαρακτήρων. Αργότερα εισήχθη σε ψυχιατρική κλινική. Το 1962 απολύθηκε από την εταιρεία 20th Century Fox, κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων της ταινίας Κάτι πρέπει να δώσεις, που δεν ολοκληρώθηκε ποτέ, λόγω της ασυνέπειας, των αργοποριών και των ιδιοτροπιών της. Η αποζημίωσή της ήταν 200.000 δολάρια.

Ο θάνατός της

Η Μέριλιν Μονρόε βρέθηκε νεκρή στις 3:45 π.μ., ξημερώματα Κυριακής 5 Αυγούστου του 1962, στο σπίτι της στο προάστιο Μπρέντγουντ του Λος Άντζελες. Ο θάνατός της αποδόθηκε σε υπερβολική δόση υπνωτικών χαπιών. Η είδηση του τόσο απροσδόκητου τέλους της έκανε τον γύρο του κόσμου. Οι συνθήκες του θανάτου της παραμένουν ανεξήγητες. Το μυστήριο δεν έχει ακόμη λυθεί ενώ εκδοχές και σενάρια διατυπώνονται από τότε αδιαλείπτως. Ποιο ρόλο έπαιξε η σχέση της με τους αδελφούς Κένεντι και σε ποιο βαθμό είναι αναμεμιγμένη η CIA; Ο δεύτερος σύζυγός της, πρωταθλητής του μπέιζμπολ Τζο Ντι Μάτζιο, κατηγόρησε ευθέως το Χόλιγουντ και τους Κένεντι, ενώ ο τρίτος, ο θεατρικός συγγραφέας Άρθουρ Μίλερ απέκλεισε το ενδεχόμενο της αυτοκτονίας. "Σε κάθε 100 κυβικά εκατοστά του αίματος της νεκρής υπήρχαν 4,5 χιλιοστόγραμμα υπνωτικού φαρμάκου. Αρκούν 2,5 για να προκαλέσουν τον θάνατον", απεφάνθησαν μετά την ιατροδικαστική εξέταση. Η Μονρόε βρέθηκε νεκρή από την οικονόμο της. Στο ένα χέρι κρατούσε το ακουστικό του τηλεφώνου ενώ δίπλα της υπήρχε ένα κενό φιαλίδιο υπνωτικών. Έσβησε στα 36 της. Ο θάνατός της γέννησε τον μύθο του αιώνιου θηλυκού. Είπε, κάποτε, για τη ζωή της: "Θα ήταν μια ανακούφιση εάν τελείωνε. Είναι σαν να βρίσκεσαι σε έναν αγώνα δρόμου, να φτάνεις κάπου κι έπειτα να ξαναρχίζεις από την αρχή"

Το Αμερικανικό Ινστιτούτο Κινηματογράφου την έχει κατατάξει έκτη στη λίστα με τις 25 μεγαλύτερες σταρ όλων των εποχών.