Δικηγόρος στο Γιοχάνεσμπουργκ, έγινε μέλος του Αφρικανικού Εθνικού Κογκρέσου ANC (African National Congress) το 1944. Πήγε στο Γιοχάνεσμπουργκ επειδή οι γονείς του ήθελαν να τον παντρέψουν χωρίς να το θέλει αυτός. Για 20 χρόνια τέθηκε επικεφαλής στη μεγάλη εκστρατεία κατά της ρατσιστικής πολιτικής της κυβέρνησης της Νότιας Αφρικής. Ήταν ο πρώτος έγχρωμος, δημοκρατικά εκλεγμένος πρόεδρος της Νότιας Αφρικής. Πριν εκλεγεί πρόεδρος, ήταν από τους επικεφαλής του κινήματος κατά του Απαρτχάιντ και ενεργό μέλος του ANC. Φυλακίστηκε για 27 χρόνια από το καθεστώς των λευκών. Ο Νέλσον Μαντέλα αποφυλακίστηκε το Φεβρουάριο του 1990, αφού ο πρόεδρος Φρεντερίκ ντε Κλερκ αναγνώρισε το Αφρικανικό Εθνικό Κογκρέσο και ανέστειλε τις εκτελέσεις. Ο Νέλσον Μαντέλα αμέσως παρότρυνε τις ξένες δυνάμεις να μην ελαττώσουν την πίεση που ασκούσαν στη νοτιοαφρικανική κυβέρνηση για συνταγματική μεταρρύθμιση. Η απελευθέρωσή του το 1990 σημάδεψε την απαρχή θεμελιακών αλλαγών στο Νοτιοαφρικανικό κράτος, που οδήγησαν στην πτώση του ρατσιστικού του καθεστώτος. Το 1993 του απονεμήθηκε το Νόμπελ Ειρήνης που το μοιράστηκε με τον τότε πρόεδρο Φρεντερίκ Ντε Κλερκ. Το 1994 έγινε ο πρώτος πρόεδρος της Νότιας Αφρικής σε εκλογές που επιτράπηκε να ψηφίσουν λευκοί και μαύροι.

Έχασε τον γιο του από AIDS και τον άλλο σε τροχαίο ατύχημα, το 1969 (σε τροχαίο έχασε και τη δισέγγονή του, το 2010). Από τότε ο Νέλσον Μαντέλα έγινε εξαιρετικά δραστήριος κατά του AIDS. Ο ίδιος δήλωνε ότι ο μόνος τρόπος να αντιμετωπιστεί το AIDS ως φυσιολογική ασθένεια είναι να μην το κρύβουμε και να κάνουμε τους ανθρώπους να σταματήσουν να το θεωρούν κάτι που χτυπά ορισμένα άτομα τα οποία πηγαίνουν στην κόλαση και όχι στον παράδεισο.