Συμμετέχοντας στη συνέχεια στον Α' Παγκόσμιο Πόλεμο διακρίθηκε ως λοχαγός πυροβολικού στο μέτωπο της Γαλλίας, κυρίως σε ηγετικές ικανότητες. Μετά τη λήξη του πολέμου, στις 28 Ιουνίου του 1919, νυμφεύτηκε την παιδική του φίλη Ελισάβετ Γουάλας. Την ίδια εποχή εργάστηκε ως συνέταιρος σε εμπορικό κατάστημα ανδρικών ενδυμάτων που σύντομα όμως έκλεισε λόγω χρεών. Στη δύσκολη εκείνη κατάσταση ανέλαβε να βοηθήσει τον Χ. Τρούμαν ο Τόμας Πέντεργκαστ (Τomas Pendergast), επιφανής κομματάρχης των Δημοκρατικών της κομητείας του Τζάκσον, ο επιλεγόμενος «Αφεντικό Τομ», ο οποίος και τον εισήγαγε στον πολιτικό χώρο με συνέπεια το 1922 ο Τρούμαν να κερδίσει την έδρα του δικαστή της εν λόγω κομητείας.

Δύο χρόνια αργότερα οι Δημοκρατικοί αντίπαλοι του Πέτεργκαστ συνεργάστηκαν με την Κου-Κλουξ-Κλαν όπου στις εκλογές αυτές ο Χ. Τρούμαν ηττήθηκε. Στα χρόνια που ακολούθησαν ο Τρούμαν αναγκάστηκε να εργαστεί πουλώντας συνδρομές της Λέσχης Αυτοκινήτου του Κάνσας Σίτυ και παράλληλα άρχισε να παρακολουθεί νυκτερινά μαθήματα στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου του Κάνσας που όμως εγκατέλειψε. Όταν μια πολιτειακή τράπεζα στο Ένγκλγουντ πτώχευσε, ο μέτοχος σ΄ αυτή Χ. Τρούμαν κατάφερε να δημιουργήσει την Εταιρεία Κοινοτικών Αποταμιεύσεων και Δανείων στο Ιντεπέντενς. Το γεγονός αυτό απετέλεσε και την πρώτη επιχειρηματική επιτυχία του που αναγνωρίστηκε και από τους πολιτικούς του αντιπάλους.
Στις εκλογές του 1926 με τη βοήθεια του μηχανισμού του «αφεντικού Τομ» ανέλαβε πρόεδρος του κομητειακού δικαστηρίου. Κατά την οκταετή περίοδο που ακολούθησε ο Χ. Τρούμαν επέδειξε ιδιαίτερο έργο κερδίζοντας την εμπιστοσύνη τόσο των Δημοκρατικών όσο και των Ρεπουμπλικάνων. Στο μεταξύ ο μηχανισμός του Πέντεργκαστ είχε γίνει παντοδύναμος σε όλη την πολιτεία καθορίζοντας αυτός τους εκπροσώπους΄ακόμα και στη Βουλή των Αντιπροσώπων. Συνέπεια αυτού ήταν να εκδηλωθούν τραμπουκισμοί και έντονες αντιπαραθέσεις που οδήγησαν τους πρώτους τρεις υποψηφίους από φόβο σε παραίτηση. Τότε ο Τρούμαν, ως τέταρτος στην επιλογή του Πέτεργκαστ, έχοντας ολοκληρώσει δύο θητείες, αποδέχθηκε την προσφορά και ακολούθως εξελέγη αντιπρόσωπος στη Γερουσία.

Πολιτική σταδιοδρομία

Το 1934 εξελέγη γερουσιαστής με την υποστήριξη τoυ Δημοκρατικού Κόμματος και το 1944 αντιπρόεδρος των Η.Π.Α. Ο Τρούμαν ήταν πρόεδρος επιτροπής αμυντικών εξόδων η οποία στιγμάτισε και δίωξε μεγάλους βιομηχάνους που χειρίζονταν τις πολεμικές δαπάνες με ύποπτο τρόπο, είχε δε αποκαλέσει έναν από αυτούς ληστή χειρότερο κι απ' τον Τζέσε Τζέιμς, θρυλικό ληστή τραίνων της άγριας Δύσης. Αυτός φαίνεται να ήταν ένας από τους λόγους που επελέγη για αντιπρόεδρος. Έτσι, ο Τρούμαν, αν και ένας άσημος γερουσιαστής του Νότου, δημιούργησε γρήγορα την φήμη ενός αδέκαστου προσώπου.

Παρόλα αυτά, ο Ρούζβελτ δεν του εμπιστεύθηκε κανένα ρόλο στη θητεία του ως αντιπροέδρου και οι προεδρικοί σύμβουλοι τον αγνοούσαν επιδεικτικά. Τον επόμενο χρόνο αντικατέστησε στον προεδρικό θώκο τον Φραγκλίνο Ρούζβελτ, ύστερα από τον αιφνίδιο θάνατο του τελευταίου και μόνο τότε πληροφορήθηκε τις τελευταίες πολεμικές εξελίξεις, όπως και την ύπαρξη της ατομικής βόμβας. Ουσιαστικά είναι ο Πρόεδρος που θα τερματίσει τον πόλεμο αποφασίζοντας τη Ρίψη ατομικής βόμβας στη Χιροσίμα και το Ναγκασάκι, θα διεξάγει τις διαπραγματεύσεις για την μεταπολεμική Ευρώπη, θα ξεκινήσει την εμπλοκή των ΗΠΑ στην σύρραξη της Κορέας, θα ιδρύσει το ΝΑΤΟ και θα αποφασίσει την υποστήριξη στη δημιουργία του Ισραηλινού κράτους. Το 1948 επανεξελέγη πρόεδρος των Ηνωμένων Πολιτειών, νικώντας τον υποψήφιο του Ρεπουμπλικανικού Κόμματος, Τόμας Ντιούι, παρόλο που ο αμερικανικός τύπος θεωρούσε ότι δεν θα επανεκλεγεί. Η εκλογική του δύναμη προήλθε κυρίως από τα λαϊκά στρώματα, που εμπιστεύονταν μια πλέον φιλολαϊκή αντιμετώπιση από τους Δημοκρατικούς, έχοντας ακόμα ζωντανές τις μνήμες της μεγάλης οικονομικής κρίσης του 1929, την οποία ανέτρεψε η πολιτική Ρούζβελτ στον Μεσοπόλεμο.

Το όνομα του συνδέθηκε, με τη ρίψη των ατομικών βομβών στις πόλεις Χιροσίμα και Ναγκασάκι της Ιαπωνίας, και, κυρίως, λόγω του ότι η απόφαση εκείνη ήταν περισσότερο πολιτική παρά στρατιωτική. Επίσης, συνδέθηκε με το λεγόμενο «Δόγμα Τρούμαν», δηλαδή την παροχή βοήθειας για την αποκατάσταση των καταστροφών του Β' Παγκοσμίου Πολέμου, μόνο όμως στις μη κομμουνιστικές χώρες. Το Δόγμα φανέρωσε την διάθεση των Η.Π.Α. να διεξαγάγουν παγκόσμια εκστρατεία κατά των κομμουνιστών, σημείο πάντως στο οποίο βρήκε την αποδοχή πολλών Ευρωπαϊκών κυβερνήσεων, που ανησυχούσαν για την αύξηση της επιρροής της Σοβιετικής Ένωσης, με αφορμή και τον αποκλεισμού του Βερολίνου ο οποίος τελικά απέτυχε χάρις στην αμερικανική παρέμβαση. Όσο για την εμπλοκή στον Πόλεμο στην Κορέα και την ίδρυση του ΝΑΤΟ, είναι σήμερα γνωστό ότι όλα αυτά ήταν εκφράσεις του Ψυχρού Πολέμου που ακολούθησε και όπου και τα δυο στρατόπεδα εξυπηρετούσαν κυρίως εσωτερικές τους ανάγκες που απέβλεπαν στην πολιτική και οικονομική υποταγή των μελών των συμμαχιών τους.

Παραδόξως όμως για το εσωτερικό, ο Τρούμαν χαρακτηρίστηκε ως 'αριστερός' και κατηγορήθηκε ότι στην κυβέρνηση διατηρούσε φιλορωσικά στοιχεία. Οι κατηγορίες αυτές διατυπώθηκαν στα πλαίσια της περιόδου Μακάρθι και της αντικομμουνιστικής υστερίας, η οποία είχε αρχίσει να μεγαλώνει από την εποχή της κλοπής των σχεδίων της ατομικής βόμβας από τους Ρώσους και του πολέμου στην Κορέα. Αυτό έφερε στην εξουσία τους Ρεπουμπλικανούς υπό τον Αϊζενχάουερ, ο οποίος αρνήθηκε ακόμα και να του απευθύνει τον λόγο κατά την παραδοσιακή τελετή παράδοσης της εξουσίας στον Λευκό Οίκο. Βαθύτερα, όμως, αίτια της κατάρρευσης αυτής της φήμης του Τρούμαν αποδίδονται σε βιομηχανικούς κύκλους που είχαν πλουτίσει από τον Β' Π.Π. και που ευνοούσαν νέους και συνεχείς εξοπλισμούς για ίδιο οικονομικό συμφέρον, πράγμα που ο Τρούμαν ήθελε να μετριάσει για να προχωρήσει σε λαϊκά προγράμματα. Είναι, μάλιστα, αξιοσημείωτο ότι ο Αϊζενχάουερ στο τέλος της θητείας του εκφώνησε λόγο εναντίον αυτών των ίδιων οικονομικών κύκλων.

Απεβίωσε στο Κάνσας Σίτυ στις 26 Δεκεμβρίου 1972. Ήταν νυμφευμένος με την Μπες Ουάλας και είχαν μια κόρη, την Μάργκαρετ.