Έγραψε 27 βιβλία μερικά από τα οποία είναι πολύ γνωστά: «Ανατολικά της Εδέμ», «Άνθρωποι και Ποντίκια», «Ο Δρόμος με τις Φάμπρικες», «Τα Σταφύλια της Οργής». Αρκετά από τα έργα του έγιναν πετυχημένες ταινίες, ενώ έγραψε και το σενάριο του «Βίβα Ζαπάτα» (1952).
Καθιερώθηκε σαν ο μεγάλος εκπρόσωπος του Νατουραλισμού στις ΗΠΑ και σαν ο κύριος εκφραστής του είδους που έγινε γνωστό σαν dust bowl litterature. Σε αντίθεση με άλλους ομοτέχνους του, οι ήρωές του είναι οι απόκληροι, οι φτωχοί αγρότες, οι μετανάστες. 
Στον καιρό του, η θεματική του ξεσήκωσε πολλές αντιδράσεις και κατηγορήθηκε ότι είχε σοσιαλιστικές πεποιθήσεις. Άλλωστε είχε επισκεφθεί και τη Σοβιετική Ένωση με το φωτογράφο Robert Capa και μαζί είχαν δημοσιεύσει το βιβλίο «Russian Journey»(1948). Οι Μακαρθικοί πάντως δεν μπόρεσαν να τον πειράξουν. Αργότερα υπήρξε ένθερμος υποστηρικτής του πολέμου στο Βιετνάμ, ίσως λόγω της φιλίας του με τον πρόεδρο Τζόνσον. Αυτό απογοήτευσε πολλούς από τους θαυμαστές του, μεταξύ των οποίων κα τους Έλληνες Αριστερούς, που τον είχαν περί πολλού.
Το βραβείο Νόμπελ, το 1962, φαίνεται να αιφνιδίασε τόσο τον ίδιο όσο και τους κριτικούς της εποχής του. Σήμερα πάντως θεωρείται ένας από τους μεγαλύτερους μυθιστοριογράφους του 20ου αιώνα.