Γεννήθηκε στη Φιλαδέλφεια των ΗΠΑ και μεγάλωσε στην πόλη της Βαλτιμόρης. Σε επίσημα έγγραφα εμφανίζεται με μία πληθώρα παραλλαγών του πραγματικού ονόματός της. Ήταν γνωστή κυρίως ως Eleanora Fagan, σύμφωνα με το επώνυμο της μητέρας της, ωστόσο σε νοσοκομειακά έγγραφα αναφέρεται ως Eleanor Harris (ή Elinore στο πιστοποιητικό γέννησής της). Σε παιδική ηλικία απέκτησε το παρωνύμιο Μπίλι, ενώ βαπτίστηκε με το όνομα Eleanor Gough. Παράλληλα ήταν γνωστή ως Ματζ (Madge). Σε εφηβική ηλικία άρχισε να χρησιμοποιεί συστηματικά το όνοματ Μπίλι, πιθανώς λόγω της εκτίμησης που έτρεφε για την ηθοποιό του βωβού κινηματογράφου Μπίλι Νταβ (Billie Dove), ενώ αργότερα υιοθέτησε το επώνυμο του πατέρα της, ελαφρά παραλλαγμένο (Halliday), με το οποίο ξεκίνησε την επαγγελματική σταδιοδρομία της στο τραγούδι. Ο τζαζ μουσικός Λέστερ Γιανγκ τής έδωσε επίσης το γνωστό παρωνύμιο Lady Day.

Τα παιδικά της χρόνια χαρακτηρίστηκαν από έντονες δυσκολίες. Ο πατέρας της εγκατέλειψε την οικογένεια αρνούμενος να αναγνωρίσει την πατρότητα της Χόλιντεϊ, κάτι που τελικά έκανε μόνο μετά την πρώτη επαγγελματική επιτυχία της. Ο ίδιος ήταν επίσης μουσικός, παίζοντας κιθάρα σε μεγάλες ορχήστρες (big bands), καθώς και στην ορχήστρα του Φλέτσερ Χέντερσον. Στην αυτοβιογραφία της περιγράφει την κακομεταχείρισή της από συγγενείς με τους οποίους αναγκάστηκε να συμβιώσει όταν η μητέρα της εγκαταστάθηκε στη Νέα Υόρκη, ενώ για σύντομο χρονικό διάστημα φυλακίστηκε για πορνεία.

Η ενασχόλησή της με το τραγούδι ξεκίνησε στις αρχές της δεκαετίας του 1930, τραγουδώντας σε μικρούς χώρους του Μπρούκλιν. Ο μουσικός παραγωγός και κυνηγός ταλέντων Τζον Χάμοντ ήταν ο πρώτος που διέκρινε τις δυνατότητές της και οργάνωσε τις πρώτες ηχογραφήσεις της, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε συνεργασία με τον Μπένι Γκούντμαν. Από το 1935 ηχογραφούσε συστηματικά, αποκτώντας σταδιακά ένα ευρύτερο ακροατήριο. Υπήρξε από τις πρώτες Αφροαμερικανίδες τραγουδίστριες που συμμετείχαν σε ορχήστρα λευκών, συνεργαζόμενη με τον Άρτι Σο (Artie Shaw) το 1938, και μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1940 αποτελούσε μία από τις δημοφιλέστερες τραγουδίστριες. Την ίδια περίοδο, πολλά προβλήματα σημάδευαν την προσωπική ζωή της, σε αντιδιαστολή με την επιτυχημένη επαγγελματική εξέλιξή της. Άρχισε να χρησιμοποιεί ναρκωτικές ουσίες καταδικαζόμενη σε φυλάκιση το 1947, ενώ συνδέθηκε συχνά με συντρόφους που την κακομεταχειρίστηκαν. Σε συνδυασμό με την εξάρτηση από το οινόπνευμα, η υγεία της επιδεινώθηκε.

Συνέχισε να τραγουδά και να περιοδεύει μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του 1950, ωστόσο η φωνή της τραχύνθηκε εμφανώς από τις καταχρήσεις. Πέθανε από κίρρωση του ήπατος σε ηλικία 44 ετών και σε δεινή οικονομική κατάσταση, έχοντας απωλέσει τα κέρδη της από τη μουσική.