Στις 8 Νοεμβρίου του 1960, ημέρα των αμερικανικών προεδρικών εκλογών, ο Τζον Κένεντι ήταν υποψήφιος του Δημοκρατικού Κόμματος. Εκείνη την ημέρα, μάλιστα, έλαβε από τον πατέρα του, Τζόζεφ Πάτρικ Κένεντι, ένα τηλεγράφημα: "Αν δεν εκλεγείς πρόεδρος, θα σου αγοράσω μια χώρα για να την κυβερνάς". Δεν χρειάστηκε καθώς ο αμερικανικός λαός τον εξέλεξε πρόεδρο (τον νεότερο πρόεδρο στην ιστορία της χώρας) στη θέση του εβδομηκονταετούς πλέον Ντουάιτ Αϊζενχάουερ. Η νίκη του Κένεντι δεν ήταν εύκολη. Ύστερα από μία εξοντωτική προεκλογική εκστρατεία, κατά την οποία πρώτη φορά έγινε έντονη χρήση της τηλεόρασης, ο Κένεντι υπερίσχυσε του αντιπάλου του και αντιπροέδρου του Αϊζενχάουερ, Ρίτσαρντ Νίξον, με ισχνή πλειοψηφία. Τα τελικά αποτελέσματα είχαν ως εξής: Κένεντι 34.220.984 ψήφοι, Νίξον 34.108.157 ψήφοι ή, όπως το έθεσαν οι New York Times, "Ο Κένεντι εξελέγη με λιγότερο από το μισό του 1% των όσων ψήφισαν".

Ο Κένεντι ανέλαβε τα καθήκοντά του τον Ιανουάριο του 1961. Το προφίλ του ενδυναμώθηκε έπειτα από την κρίση των πυραύλων της Κούβας, τον Οκτώβριο του 1962. Το 1963, οι κάτοικοι του Δυτικού Βερολίνου επιφύλαξαν ενθουσιώδη υποδοχή στον Τζον Κένεντι και δεν απογοητεύτηκαν. Λίγα λεπτά αργότερα, το άστρο του Κένεντι υψώθηκε στο ζενίθ της σύντομης διαδρομής του, όταν επισκεπτόμενος το Τείχος του Βερολίνου μαζί με τον Δυτικογερμανό καγκελάριο Κόνραντ Αντενάουερ και τον δήμαρχο της πόλης Βίλλυ Μπραντ, κορύφωσε την εμπνευσμένη ομιλία του με την ιστορική φράση: Ich bin ein Berliner! ("Είμαι ένας Βερολινέζος").

Δολοφονήθηκε στο Ντάλας του Τέξας στις 22 Νοεμβρίου 1963. Σύμφωνα με την κυβέρνηση των ΗΠΑ, αποκλειστικός υπεύθυνος για τη δολοφονία του ήταν ο Λη Χάρβεϊ Όσβαλντ, άποψη η οποία έχει αμφισβητηθεί.